Przypadek miesiąca - Aceruloplazminemia

Autor: Krzysztof Duda,

Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. K. Gibińskiego w Katowicach

Wstęp

Aceruloplazminemia jest bardzo rzadką chorobą genetyczną z grupy schorzeń neurodegeneracyjnych spowodowanych nadmiernym gromadzeniem żelaza w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (NBIA).

Jest związana z biallelicznymi mutacjami w obrębie genu CP zlokalizowanym
na chromosomie 3q24-q25, który składa się z 20 eksonów i koduje białko ceruloplazminę (Cp).

Ceruloplazmina nie tylko transportuje jony miedzi w surowicy krwi, ale również bierze udział, wraz z ferrooksydazą w utlenianiu żelaza dwuwartościowego do trójwartościowego.
Jej całkowity brak w ustroju powoduje stopniowe spichrzanie żelaza w obrębie narządów osoby chorej.

W obrębie OUN cechy akumulacji żelaza stwierdza się typowo w obrębie gałek bladych, prążkowia, jądra ogoniastego, wzgórz, kory mózgowej, a także w obrębie jąder zębatych móżdżku. Rzadziej może dochodzić do akumulacji w obrębie hipokampów i splotu naczyniówkowego, a także do występowania uogólnionych zmian zanikowych kory mózgowej.

Występuje głównie w wieku dorosłym, do jej charakterystycznych objawów należy triada obejmująca cukrzycę, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki i deficyty neurologiczne takie
jak ataksja, objawy pozapiramidowe, zaburzenia funkcji poznawczych i ruchy mimowolne głównie w postaci mimowolnych ruchów oromandibularnych twarzy. U chorych wyróżnia
się zaburzenia biochemiczne i hematologiczne pod postacią anemii mikrocytarnej z wysokim stężeniem ferrytyny, obniżoną saturację transferryny we krwi (TfS), a także obniżone stężenie miedzi we krwi, dobowej zbiórce moczu i nieoznaczalne stężenie ceruloplazminy w surowicy.

W przeciwieństwie do choroby Wilsona, w której bardzo często obserwuje się wtórne do akumulacji miedzi objawy uszkodzenia wątroby w postaci marskości, zwłóknienia czy niewydolności tego narządu, w aceruloplazminemii — mimo znacznego odkładania się żelaza w hepatocytach (zwykle > 1200 μg/g suchej tkanki) — bardzo rzadko dochodzi do marskości czy niewydolności wątroby.

Opis przypadku

61-letnia pacjentka została skierowana do Kliniki Jednego Dnia Oddziału Neurologii UCK z powodu stwierdzenia nasilonych zaburzeń funkcji poznawczych (MMSE 13 pkt) i nieprawidłowego wyniku badania obrazowego.

Na podstawie wywiadu uzyskanego od pacjentki i opiekuna stwierdzono postępujące
od około 2 lat zaburzenia pamięci świeżej ze stopniowym pogarszaniem się zdolności do codziennego funkcjonowania.

Ponadto u chorej rok wcześniej de novo zdiagnozowano cukrzycę insulinozależną. Od około 2 lat córka pacjentki zauważyła występowanie mimowolnych ruchów oromandibularnych, a także zaburzenia równowagi o niewielkim nasileniu bez współistniejących upadków.

Pacjentka nie przyjmowała w przeszłości leków neuroleptycznych. Wywiad rodzinny był obciążony chorobą otępienną u mamy pacjentki, u której również u schyłku życia występowały ruchy oromandibularne twarzy.

W wykonanym przed przyjęciem MR głowy z kontrastem stwierdzono zmiany wsteczne, a także cechy akumulacji jonów metali w obrębie jąder podstawnych, wzgórz, hipokampów, jąder czerwiennych i jąder zębatych móżdżku opisane jako podejrzenie choroby ze spektrum NBIA.

W badaniu neurologicznym stwierdzono zespół otępienny z współistniejącym zespołem hiperkinetyczno-ataktycznym na który składały się: dyzartryczna mowa, dyskinezy oromandibularne, czterokończynowo spowolnienie ruchów precyzyjnych, dyskretna czterokończynowa ataksja. Chód pacjentki był samodzielny, na nieznacznie poszerzonej podstawie, chód tandemowy był zaburzony.

W badaniu przesiewowym wykonanym podczas hospitalizacji stwierdzono wynik z pogranicza umiarkowanego i głębokiego zespołu otępiennego o typie amnestycznym. (ACE 42/100 pkt, MMSE 15 pkt.) W badaniach laboratoryjnych stwierdzono prawidłowe parametry morfologii krwi, kreatyniny jonogramu i parametrów wątrobowych, prawidłowe TSH, fT4 i prawidłowy lipidogram.

W otrzymanych po wypisie badaniach stwierdzono nieoznaczalny poziom ceruloplazminy, znacznie obniżony poziom miedzi, a także obniżony poziom żelaza i znacznie podwyższone stężenie Ferrytyny we krwi.

Wnioski

Na podstawie obrazu klinicznego i badań dodatkowych wysunięto podejrzenie aceruloplazminemii i skierowano pacjentkę na badanie genetyczne celem wykrycia mutacji w genie CP – obecnie pacjentka oczekuje na wykonanie badania genetycznego.

Skierowano pacjentkę ponadto na konsultację okulistyczną celem oceny pod kątem występowania zwyrodnienia barwnikowego siatkówki.

Leczenie aceruloplazminemii obejmuje leki chelatujące żelazo (Deferoksamina/Deferazyroks), witaminę E, a także dietę dietę z ograniczeniem żelaza
i witaminy C.

Jako objawowe leczenie dyskinez oromandibularnych można zastosować tetrabenazynę, głównym ograniczeniem jej stosowania jest jednak brak refundacji w tej jednostce chorobowej i bardzo wysoki koszt terapii.

Wymagana jest dalsza diagnostyka i stała opieka w ramach Poradni Okulistycznej (zwyrodnienie barwnikowe siatkówki), Hepatologicznej (ryzyko uszkodzenia wątroby), Diabetologicznej (cukrzyca) i Hematologicznej (ryzyko wystąpienia niedokrwistości).

Aceruloplazminemię powinniśmy podejrzewać w przypadku wystąpienia cukrzycy insulinozależnej w wieku dorosłym z towarzyszącą niedokrwistością i/lub zaburzeniami neurologicznymi pod postacią zaburzeń funkcji poznawczych, zaburzeń pozapiramidowych i ataksji. W tym wypadku przesiewowe wykonanie badania poziomu ceruloplazminy i miedzi we krwi może pomóc naprowadzić lekarza na właściwą diagnozę.

Rycina 1. Cechy akumulacji jonów żelaza w obrębie jąder podkorowych. (T1)

Rycina 2. Cechy akumulacji jonów żelaza w obrębie jąder podkorowych. (SWI).

Rycina 3. Cechy akumulacji jonów żelaza w obrębie jąder czerwiennych. (T1).

Rycina 4. Cechy akumulacji jonów żelaza w obrębie jąder zębatych móżdżku (T1).

Video 1. Dyzartria. Dyskinezy oromandibularne.

Video 2. Spowolnienie ruchów precyzyjnych i naprzemiennych kończyn górnych. Ruchy oromandibularne.

Video 3. Spowolnienie ruchów precyzyjnych kończyn dolnych.

Video 4. Drżenie pozycyjne i zamiarowe, dysmetria w kończynach górnych.

Video 5. Chód na nieznacznie poszerzonej podstawie z zachwianiami równowagi

Video 6. Zaburzony chód tandemowy

Tabela 1. Diagnostyka różnicowa schorzeń neurozwyrodnieniowych przebiegających z akumulacją metali w ośrodkowym układzie nerwowym na podstawie badania rezonansu magnetycznego i tomografii komputerowej OUN (za Antos A. i wsp.)

Metal	Zmiany w obrazowaniu
Metal	MRI T1	MRI T2	CT
Ca2+	hipointensywne/ /hiperintensywne	hipointensywne	hiperdynsyjne
Fe3+	hipointensywne/ /izointensywne	hipointensywne	izodensyjne
Mn2+	hiperintensywne	izointensywne	-
Cu2+	izointensywne/ hiperintensywne	hipointensywne/ hiperintensywne	-

T1 – sekwencja T1-zależna; T2 – sekwencja T2-zależna; Ca – wapń, Fe – żelazo; Mn – mangan; Cu - miedź

Biblografia:

1. Antos A, Litwin T, Przybyłkowski A, Skowrońska M, Kurkowska-Jastrzębska I, Członkowska A. Aceruloplazminemia. Polski Przegląd Neurologiczny. 2021;17(4):185–191. doi:10.5603/PPN.2021.0032.

2. Marchi G, Busti F, Lira Zidanes A, Castagna A, Girelli D. Aceruloplasminemia: A Severe Neurodegenerative Disorder Deserving an Early Diagnosis. Front Neurosci. 2019 Apr 5;13:325. doi: 10.3389/fnins.2019.00325. PMID: 31024241; PMCID: PMC6460567.

3. Lobbes H, Reynaud Q, Mainbourg S, Lega JC, Durieu I, Durupt S. L'acéruléoplasminémie héréditaire, une pathologie à ne pas méconnaître [Aceruloplasminemia, a rare condition not to be overlooked]. Rev Med Interne. 2020 Nov;41(11):769-775. French. doi: 10.1016/j.revmed.2020.06.002. Epub 2020 Jul 16. PMID: 32682623.